Der älteste Krieg der Welt: Bakteriophagen und die Rückkehr der Phagentherapie

Der Aufhänger: Ein Mann im Koma und ein Anruf an die Marine

Im November 2015 wurde Tom Patterson, 68 Jahre alt, Professor für Psychiatrie an der University of California San Diego, im Urlaub in Ägypten krank. Was wie eine Lebensmittelvergiftung begann, war eine nekrotisierende Pankreatitis. In der Bauchspeicheldrüse bildete sich eine Pseudozyste von der Größe einer Grapefruit, und darin wuchs ein Bakterium namens Acinetobacter baumannii – ein Erreger, den die Weltgesundheitsorganisation heute auf Platz eins ihrer Prioritätenliste führt.

Patterson wurde nach Frankfurt ausgeflogen, dann nach San Diego. Über vier Monate hinweg bekam er praktisch alles, was die moderne Infektiologie zu bieten hat. Das Isolat war gegen alle getesteten Antibiotika resistent, auch gegen die Reservemittel. Drainagen wurden gelegt, die Zyste entleerte sich in den Bauchraum, er wurde septisch, fiel ins Koma. Die Ärzte sprachen mit seiner Frau, der Epidemiologin Steffanie Strathdee, über die Beendigung der Therapie.

Strathdee tat etwas, das in der Medizin des 21. Jahrhunderts absurd klingt: Sie begann, in der Literatur nach einem Verfahren zu suchen, das der Westen vor siebzig Jahren aufgegeben hatte. Sie schrieb Labore in Texas und Maryland an, darunter das Naval Medical Research Center der US-Marine. Sie bat um Viren. Genauer: um Viren, die genau dieses Bakterium fressen.

Innerhalb weniger Wochen durchsuchten drei Labore Abwasserproben, Kläranlagenschlamm und Gewässerproben nach Viren, die gegen Pattersons konkretes Isolat wirksam waren. Sie fanden neun. Am 15. März 2016 erteilte die FDA eine Notfallgenehmigung, und Patterson erhielt – zunächst in die Abszesshöhlen, dann intravenös – einen Cocktail aus Bakteriophagen. Drei Tage später wachte er aus dem Koma auf und erkannte seine Tochter. Der Fall wurde 2017 in Antimicrobial Agents and Chemotherapy publiziert und gilt als der Moment, in dem die Phagentherapie in der westlichen Medizin zurück war.

Dieser Artikel handelt von den Viren, die diesen Cocktail bildeten. Er handelt davon, warum sie die zahlreichsten biologischen Einheiten auf diesem Planeten sind, warum sie über Milliarden Jahre ein Wettrüsten mit ihren Wirten führen, das jede menschliche Sicherheitsarchitektur wie ein Kinderspiel aussehen lässt – und warum es trotz spektakulärer Einzelfälle bis heute keinen einzigen zugelassenen Phagen-Wirkstoff in Europa oder den USA gibt. Es ist eine Geschichte über Biologie, aber ebenso über Evidenz, Regulierung und die Frage, was man mit einem Medikament anfängt, das lebt und sich verändert.

Teil 1: Die zahlreichste Lebensform, die niemand sieht

Zehn hoch einunddreißig

Bakteriophagen – wörtlich „Bakterienfresser", meist kurz Phagen – sind Viren, die ausschließlich Bakterien befallen. Sie können keine menschliche Zelle infizieren; ihnen fehlt schlicht der Apparat dafür. Das macht sie als Therapeutikum interessant und als Naturphänomen überwältigend.

Die gängige Schätzung für die Gesamtzahl der Phagen auf der Erde liegt bei rund 10³¹. Zum Vergleich: Die geschätzte Zahl der Sterne im beobachtbaren Universum liegt bei etwa 10²². Es gibt also grob zehn Milliarden Mal mehr Phagen auf der Erde als Sterne im sichtbaren Kosmos. In einem Milliliter Oberflächenwasser des Ozeans schwimmen typischerweise etwa 10⁷ Viruspartikel. Zusammengenommen verursachen marine Viren in der Größenordnung von 10²⁸ bis 10²⁹ neuen Infektionen pro Tag – umgerechnet rund 10²³ Infektionsereignisse in jeder Sekunde.

Diese Zahlen sind nicht bloß Kuriosität. Phagen töten geschätzt einen erheblichen Teil der marinen Bakterienbiomasse täglich und speisen deren Inhalt zurück in den gelösten Nährstoffpool. Sie sind ein Hauptmotor des globalen Kohlenstoff- und Nährstoffkreislaufs. Und sie sind der stärkste Selektionsdruck, dem Bakterien seit etwa drei Milliarden Jahren ausgesetzt sind – wichtiger als Hitze, Kälte, Trockenheit oder jedes Antibiotikum, das die Natur je erfunden hat.

Anatomie einer Injektionsmaschine

Die bekannteste Bauform ist der geschwänzte Phage (Ordnung Caudovirales in der älteren Systematik). Er besteht aus einem ikosaedrischen Kopf – einer Proteinkapsel, in der das Genom unter erheblichem Druck zusammengepresst liegt – und einem Schwanz mit Basisplatte und Schwanzfasern. Das ist keine Metapher: Der Innendruck im Kopf eines T4-Phagen liegt in der Größenordnung von Dutzenden Atmosphären, vergleichbar mit einer Champagnerflasche, und dieser Druck treibt später einen Teil der DNA-Injektion an.

Der Ablauf einer Infektion ist von einer beinahe mechanischen Klarheit:

1. Adsorption. Die Schwanzfasern tasten die Bakterienoberfläche ab und binden an einen spezifischen Rezeptor – ein Oberflächenprotein, einen Zuckerrest des Lipopolysaccharids, ein Pilus, ein Flagellum.
2. Injektion. Die Basisplatte verändert ihre Konformation, die Schwanzscheide kontrahiert, ein innerer Röhrenkanal durchstößt die Zellhülle, und das Genom wird ins Cytoplasma entleert. Das Kapsid bleibt außen zurück – genau diese Beobachtung war 1952 der Kern des Hershey-Chase-Experiments, das zeigte, dass die Erbinformation in der DNA steckt und nicht im Protein.
3. Übernahme. Binnen Minuten schaltet der Phage die Wirtstranskription ab und lenkt Ribosomen, Nukleotide und Energie auf die eigene Vermehrung um. Er bringt kein eigenes Ribosom mit; er kapert das des Wirts.
4. Montage und Lyse. Neue Köpfe und Schwänze werden separat gebaut und zusammengesteckt. Dann öffnen zwei Proteine die Zelle: ein Holin durchlöchert die Membran, eine Endolysin genannte Hydrolase zerschneidet die Zellwand von innen. Die Zelle platzt und entlässt typischerweise 50 bis 200 neue Partikel. Der gesamte Zyklus dauert bei E. coli unter Laborbedingungen etwa 20 bis 30 Minuten.

Wer den Ablauf mit den Augen eines Softwareentwicklers liest, erkennt darin ein bemerkenswert kompaktes Angriffsmuster: Erkennung des Ziels über eine spezifische Schnittstelle, Einschleusen eines Nutzlast-Codes, Umleitung der vorhandenen Laufzeitumgebung auf fremde Zwecke, Selbstvervielfältigung, Exfiltration durch Zerstörung des Hosts. Die Analogie ist alt und nicht zufällig – die frühe Virologie und die frühe Informatik haben sich Begriffe gegenseitig ausgeliehen.

Lytisch, lysogen und warum der Unterschied therapeutisch entscheidet

Nicht jeder Phage tötet sofort. Man unterscheidet zwei Lebensstrategien:

Lytische (virulente) Phagen durchlaufen immer den oben beschriebenen Zyklus: infizieren, vermehren, töten. Sie sind die einzigen, die für eine Therapie in Frage kommen.

Lysogene (temperente) Phagen haben eine zweite Option. Statt sich sofort zu vermehren, integrieren sie ihr Genom in das Bakterienchromosom oder halten es als Plasmid. Der integrierte Phage heißt Prophage, die Zelle ist lysogen. Sie teilt sich weiter und gibt den Prophagen an alle Nachkommen weiter, oft über Tausende Generationen. Erst wenn die Zelle in Stress gerät – DNA-Schäden, die SOS-Antwort –, springt der Schalter um, der Prophage schneidet sich aus und tötet den Wirt.

André Lwoff erhielt 1965 gemeinsam mit François Jacob und Jacques Monod den Nobelpreis unter anderem für die Aufklärung der Lysogenie. Der Schalter zwischen beiden Zuständen, die Regulation des Lambda-Phagen, wurde zum Lehrbuchmodell der Genregulation schlechthin.

Für die Therapie ist die Lysogenie ein Ausschlusskriterium, und zwar aus zwei handfesten Gründen. Erstens tötet ein temperenter Phage den Erreger möglicherweise nicht, sondern macht ihn nur immun gegen weitere Infektionen durch verwandte Phagen. Zweitens – und das wiegt schwerer – tragen Prophagen häufig Gene, die dem Wirt nützen. Das Choleratoxin von Vibrio cholerae, das Diphtherietoxin, das Shiga-Toxin der enterohämorrhagischen E. coli, das Scharlach-Toxin: Alle sind auf Prophagen kodiert. Ein temperenter Phage kann aus einem harmlosen Bakterium einen tödlichen Erreger machen. Zudem können Phagen bei der Verpackung versehentlich Wirts-DNA mitnehmen und beim nächsten Infektionsereignis in eine andere Zelle einbringen – Transduktion, einer der Hauptwege, auf denen Antibiotikaresistenzgene zwischen Bakterien wandern. Eine unsaubere Phagenpräparation kann also genau das Problem verschlimmern, das sie lösen soll. Jede seriöse therapeutische Phagenbank sequenziert deshalb ihre Kandidaten vollständig und schließt alles aus, was Integrase-, Toxin- oder Resistenzgene trägt.

Spezifität: Fluch und Segen

Antibiotika sind Breitbandwaffen. Ein Carbapenem trifft eine große Zahl gramnegativer Arten und nebenbei einen erheblichen Teil der Darmflora. Ein Phage ist das Gegenteil: Er erkennt oft nicht einmal alle Stämme einer Art, sondern nur einige Prozent davon. Der Rezeptor, an den er bindet, variiert zwischen Isolaten.

Das ist therapeutisch beides zugleich. Segen, weil das Mikrobiom praktisch unberührt bleibt – keine Clostridioides-difficile-Kolitis, keine Pilzüberwucherung, kein kollateraler Resistenzdruck auf unbeteiligte Arten. Fluch, weil man vor der Behandlung wissen muss, welcher Phage gegen genau dieses Isolat wirkt. Das erfordert ein Antibiogramm-Äquivalent, das Phagogramm, und eine hinreichend große Bank an charakterisierten Phagen. Genau dieser Schritt kostete in Pattersons Fall Wochen.

Teil 2: Entdeckt, gefeiert, vergessen, überlebt

Zwei Entdecker, ein Streit

1915 veröffentlichte der britische Bakteriologe Frederick Twort in The Lancet die Beobachtung, dass Mikrokokken-Kulturen manchmal „glasig" wurden und dass sich dieses Phänomen durch bakterienfreie Filtrate übertragen ließ. Twort formulierte mehrere Hypothesen, entschied sich für keine und verfolgte die Sache nicht weiter – der Erste Weltkrieg kam dazwischen.

1917 beschrieb der französisch-kanadische Autodidakt Félix d'Hérelle am Institut Pasteur dasselbe Phänomen bei Ruhr-Bazillen, deutete es jedoch anders: als „un microbe invisible antagoniste du bacille dysentérique", einen unsichtbaren, lebenden Antagonisten. Er prägte den Namen Bacteriophage. Und, entscheidend, er zog sofort die therapeutische Konsequenz: 1919 behandelte er am Hôpital des Enfants-Malades in Paris vier Kinder mit bakterieller Ruhr; alle genasen. Über die Priorität stritten Twort und d'Hérelle jahrelang, und die Debatte war heftig genug, um in der Wissenschaftsgeschichte als „d'Hérelle-Kontroverse" einen eigenen Namen zu tragen.

Die 1920er und 1930er waren die erste Blütezeit. Phagenpräparate gegen Ruhr, Cholera, Staphylokokken und Streptokokken wurden von Firmen wie Eli Lilly und L'Oréal (damals über die Tochter Laboratoire du Bactériophage) vermarktet. Sinclair Lewis' Roman Arrowsmith (1925), der ein Jahr später den Pulitzerpreis erhielt, machte den phagenforschenden Arzt zur literarischen Figur.

Der Niedergang im Westen

Dann brach das Feld zusammen, und zwar aus drei zusammenwirkenden Gründen.

Erstens: fehlende Grundlagen. Bis in die 1940er wusste niemand genau, was ein Phage ist. Elektronenmikroskopische Bilder gab es erst ab 1940. Man wusste nicht, dass Phagen wirtsspezifisch sind, produzierte Präparate gegen „Staphylokokken" im Allgemeinen und wunderte sich über schwankende Wirkung.

Zweitens: methodische Schlamperei. Viele Präparate waren durch Hitze oder Oxidationsmittel „konserviert" worden – was die Phagen inaktivierte. Ein einflussreicher Bericht des Council on Pharmacy and Chemistry der American Medical Association bewertete die Datenlage in den 1930er Jahren als unzureichend, und dieses Urteil war, gemessen an den vorgelegten Studien, nicht unfair.

Drittens, und ausschlaggebend: Penicillin. Ab 1943 stand ein Wirkstoff zur Verfügung, der breit, zuverlässig, chemisch definiert, lagerfähig und industriell in Tonnen herstellbar war. Gegen dieses Profil hatte ein empfindliches, wirtsspezifisches, selbstreplizierendes Viruspräparat keine Chance.

Das Überleben in Tbilissi

In der Sowjetunion verlief die Geschichte anders. Der georgische Bakteriologe Giorgi Eliava hatte bei d'Hérelle in Paris gearbeitet und gründete 1923 in Tbilissi ein bakteriologisches Institut, das sich der Phagenforschung widmete – das heutige Eliava-Institut. D'Hérelle verbrachte dort selbst Zeit. Eliava wurde 1937 im Zuge des Großen Terrors hingerichtet, das Institut aber blieb.

Weil Antibiotika im Ostblock knapp und teuer waren, wurde die Phagentherapie dort nie aufgegeben. Die Rote Armee setzte im Zweiten Weltkrieg Phagenpräparate gegen Wundinfektionen und Ruhr ein. Bis heute sind in Georgien, Russland und Polen Phagenpräparate regulär erhältlich, und das Eliava-Institut sowie das Hirszfeld-Institut in Breslau behandeln Patienten aus aller Welt.

Dieses Erbe ist ambivalent. Es hat praktisches Wissen, Phagenbanken und Herstellungsroutine über siebzig Jahre bewahrt. Zugleich ist der Großteil der dort gesammelten Evidenz nach heutigen Maßstäben nicht verwertbar: Fallserien ohne Kontrollgruppe, russischsprachig publiziert, ohne Verblindung, ohne standardisierte Endpunkte. Ich bin der Meinung, dass dieser Umstand mehr zur anhaltenden Skepsis westlicher Zulassungsbehörden beigetragen hat als jeder biologische Einwand.

Teil 3: Das Wettrüsten – drei Milliarden Jahre Sicherheitsarchitektur

Hier wird es für jeden interessant, der sich beruflich mit Angriff und Verteidigung beschäftigt. Denn Bakterien sind gegen Phagen alles andere als wehrlos. Im Gegenteil: Ein modernes Bakteriengenom enthält typischerweise mehrere Abwehrsysteme, die oft in sogenannten defense islands gruppiert liegen – Genomregionen, in denen sich Abwehrgene häufen. Genau diese statistische Beobachtung diente ab etwa 2018 als Suchheuristik und führte zur Entdeckung von über hundert bis dahin unbekannten Immunsystemen.

Die Verteidigungslinien lassen sich nach dem Zeitpunkt des Eingriffs ordnen:

Die letzte Zeile verdient eine Bemerkung, weil sie evolutionär spektakulär ist. Das CBASS-System (cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signalling system) benutzt ein Enzym, das bei Phageninfektion ein zyklisches Dinukleotid herstellt, welches dann einen Effektor aktiviert, der Membran oder Genom der eigenen Zelle zerstört. Dieses Enzym ist der evolutionäre Vorfahr der menschlichen cGAS, des zentralen Sensors der angeborenen Immunität gegen zytosolische DNA. Ganz ähnlich ist die TIR-Domäne des bakteriellen Thoeris-Systems die Ahnin der TIR-Domänen unserer Toll-like-Rezeptoren. Unser angeborenes Immunsystem ist in wesentlichen Teilen eine Weiterentwicklung bakterieller Anti-Phagen-Abwehr. Der Ursprung unserer Immunsignalwege liegt in diesem Krieg.

Und die Gegenseite rüstet nach

Phagen sind ihrerseits nicht passiv. Sie modifizieren ihre eigene DNA chemisch, um Restriktionsenzymen zu entgehen (T4 etwa hydroxymethyliert und glucosyliert seine Cytosine). Sie kodieren Anti-CRISPR-Proteine, die Cas-Komplexe direkt blockieren – über sechzig Familien sind inzwischen beschrieben. Manche bauen im Cytoplasma eine proteinhaltige Kompartimentierung, einen „Phagenkern", der die replizierende DNA vor Nukleasen abschirmt.

2023 zeigte eine Arbeit aus dem Labor von Rotem Sorek am Weizmann-Institut, publiziert in Nature, dass Phagen auch gegen die neu entdeckten Systeme eigene Gegenmittel besitzen: vier Familien von Anti-Defence-Proteinen (Gad1, Gad2, Tad2, Had1), die die Systeme Gabija, Thoeris und Hachiman gezielt ausschalten. Homologe dieser Proteine finden sich in Hunderten von Phagen über viele Bakterienarten hinweg. Eine Folgearbeit aus demselben Umfeld beschrieb 2025 sieben weitere Inhibitorfamilien mit Tausenden von Genen.

Das Bild, das sich ergibt: Jedes Abwehrsystem hat ein Gegenmittel, jedes Gegenmittel hat eine Gegen-Gegenmaßnahme. Es gibt keinen Endzustand, keine gelöste Sicherheit, nur einen laufenden, seit Milliarden Jahren nicht abgeschlossenen Austausch. Wer Software-Sicherheit betreibt, kennt diese Dynamik – siehe Die Hintertür im Herzen von Linux: Der XZ-Backdoor und die Anatomie eines Supply-Chain-Angriffs –, aber die Biologie betreibt sie mit ungleich längerem Atem und ungleich größerer Stichprobe.

Und übrigens: CRISPR-Cas, heute das wichtigste Werkzeug der Gentechnik, ist nichts anderes als eine dieser Abwehrlinien. Die „Spacer" zwischen den Wiederholungen sind Erinnerungsstücke überlebter Phagenangriffe. Die Geschichte dieser Erkenntnis ist Thema von Die programmierbare Schere: CRISPR und die Umschrift des Lebens.

Teil 4: Was Phagen können, was Antibiotika nicht können

Vier Eigenschaften unterscheiden Phagen kategorial von chemischen Antibiotika.

Erstens: Selbstamplifikation. Ein Antibiotikum wird verabreicht und abgebaut; seine Konzentration fällt monoton. Ein Phage vermehrt sich dort, wo seine Wirtsbakterien sind, und nur dort. Die Dosis steigt am Ort der Infektion an und verschwindet, wenn das Ziel eliminiert ist. In der Pharmakokinetik ist das ein völlig anderes Regime – man spricht von auto dosing –, und es bricht die üblichen Modelle, mit denen man Dosisfindungsstudien auswertet.

Zweitens: Ko-Evolution. Ein Antibiotikum ist ein fixes Molekül; Resistenz dagegen ist ein Einbahnweg. Ein Phage kann mitmutieren. In der Praxis nutzt man das durch „Training": Man kultiviert Phagen wiederholt auf dem resistent gewordenen Isolat des Patienten und selektiert Varianten, die wieder binden.

Drittens: Biofilme. Viele Phagen kodieren Depolymerasen, die die extrazelluläre Polysaccharidmatrix von Biofilmen abbauen – genau jene Barriere, an der Antibiotika auf Implantaten, Kathetern und Gelenkprothesen scheitern. Das erklärt, warum orthopädische Protheseninfektionen zu den meistuntersuchten Indikationen gehören.

Viertens, und das ist die eleganteste Idee des Feldes: Phage Steering. Man wählt einen Phagen nicht danach aus, wie gut er tötet, sondern danach, welchen Preis Resistenz gegen ihn kostet.

Das Musterbeispiel ist der Phage OMKO1, der bei Pseudomonas aeruginosa an das Außenmembranprotein OprM bindet. OprM ist Bestandteil der Multidrug-Effluxpumpen MexAB und MexXY – jener molekularen Pumpen, mit denen das Bakterium Antibiotika aus sich heraus befördert. Das Bakterium steht damit vor einem echten Zielkonflikt: Mutiert es OprM, um dem Phagen zu entkommen, beschädigt es zugleich seine Effluxpumpen und wird wieder empfindlich gegen Antibiotika. Bleibt OprM intakt, frisst der Phage es. Chan und Kollegen zeigten das 2016 in Scientific Reports; Burke, Turner und Kollegen prüften den Ansatz 2020 systematisch gegen Tetracyclin, Erythromycin und Ciprofloxacin.

Phagen sind also nicht nur ein Ersatzantibiotikum. Sie sind ein Werkzeug, mit dem man die Richtung der Evolution eines Erregers beeinflussen kann. Ich bin der Meinung, dass dies die konzeptionell wichtigste Idee der modernen Phagenforschung ist – wichtiger als jeder Einzelfallerfolg –, weil sie das Denken vom „Abtöten" auf „Steuern des Selektionsdrucks" verschiebt.

Diese Perspektive wird zusätzlich interessant, wenn man bedenkt, dass Bakterien ihr kollektives Verhalten ohnehin über chemische Signale koordinieren; siehe Wenn Bakterien abstimmen: Quorum Sensing und die geheime Sprache der Mikroben.

Die Schattenseiten

Der Vollständigkeit halber gehören die Nachteile in dieselbe Liste.

Das Immunsystem sieht Phagen. Ein Phage ist ein großes Partikel aus körperfremdem Protein. Bei wiederholter intravenöser Gabe bilden sich neutralisierende Antikörper, die die Wirksamkeit mindern können. Für Kurzzeittherapien ist das beherrschbar, für chronische Infektionen ein offenes Problem.

Endotoxin-Freisetzung. Die Lyse gramnegativer Bakterien setzt Lipopolysaccharid frei. Bei hoher Keimlast kann das eine Entzündungsreaktion auslösen – dasselbe Risiko besteht allerdings bei bakteriziden Antibiotika.

Herstellung. Phagen werden auf ihren Wirtsbakterien vermehrt. Das Endprodukt muss daher von Bakterientrümmern und Endotoxin gereinigt werden, und die Präparate sind empfindlich gegen Temperatur, pH-Wert und Lösungsmittel. Genau hier lag, wie wir gleich sehen, der entscheidende Fehler des bekanntesten negativen Versuchs.

Teil 5: Die Evidenzlage, nüchtern betrachtet

Die öffentliche Wahrnehmung der Phagentherapie wird von spektakulären Einzelfällen geprägt. Die Wissenschaft braucht mehr. Hier ist der Stand, sortiert nach Aussagekraft.

Die Einzelfälle

Tom Patterson (2016/2017). Schooley et al. beschrieben in Antimicrobial Agents and Chemotherapy die Herstellung und Anwendung personalisierter Phagencocktails bei einem 68-jährigen Diabetiker mit nekrotisierender Pankreatitis und disseminierter multiresistenter A.-baumannii-Infektion. Zwei Labore identifizierten neun lytische Phagen gegen das Patientenisolat; die intravenöse und perkutane Gabe war mit einer Umkehr des klinischen Verlaufs und der Eradikation der Infektion assoziiert. Wichtig: Der Patient erhielt parallel Antibiotika, und es handelt sich um einen einzelnen unkontrollierten Fall. Als Kausalitätsbeweis taugt er nicht; als Machbarkeitsnachweis für eine personalisierte Herstellung binnen Wochen taugt er sehr wohl.

Die Mykobakteriophagen (2019). Dedrick und Kollegen berichteten in Nature Medicine über eine 15-jährige Mukoviszidose-Patientin mit disseminierter, arzneimittelresistenter Mycobacterium-abscessus-Infektion nach beidseitiger Lungentransplantation. Aus einer Sammlung von über 10.000 Phagen wurden Kandidaten gegen ihr Isolat identifiziert; zwei davon waren temperent und wurden gentechnisch in rein lytische Varianten umgebaut, indem das Repressorgen entfernt wurde. Der Dreier-Cocktail wurde über 32 Wochen alle 12 Stunden intravenös gegeben. Die Behandlung war gut verträglich und ging mit objektiver klinischer Besserung einher: Verschluss der Sternumwunde, verbesserte Leberwerte, weitgehende Rückbildung der infizierten Hautknoten. Es war die erste Anwendung gentechnisch veränderter Phagen am Menschen.

Die große Fallserie

Pirnay et al., Nature Microbiology 2024. Ein belgisch geführtes Konsortium um das Militärkrankenhaus Königin Astrid in Brüssel, die KU Leuven und Sciensano wertete die ersten 100 konsekutiven Fälle personalisierter Phagentherapie aus, die es zwischen Januar 2008 und April 2022 vermittelt hatte – über 35 Krankenhäuser in 29 Städten und 12 Ländern. Die Ergebnisse:

• klinische Besserung in 77,2 % der Infektionen,
• Eradikation des Zielerregers in 61,3 %,
• häufigste Indikationen: untere Atemwege, Haut und Weichteile, Knochen,
• eingesetzt wurden 26 einzelne Phagen und 6 definierte Cocktails, teils vorab an das Patientenisolat adaptiert,
• und der entscheidende Befund: Ohne begleitende Antibiotika war eine Eradikation um etwa 70 % unwahrscheinlicher.

Der letzte Punkt verdient Betonung, weil er der populären Erzählung widerspricht. Phagen sind nach dieser Datenlage nicht der Nachfolger der Antibiotika, sondern deren Partner. Die Kombination schlägt beide Monotherapien – plausibel auch mechanistisch, weil die Resistenzwege gegen beide oft gegenläufig sind (siehe OMKO1).

Zugleich ist die Studie retrospektiv, nicht kontrolliert und über 14 Jahre und viele Zentren zusammengetragen. Es handelt sich um Patienten, bei denen alles andere versagt hatte – eine Selektion, die in beide Richtungen verzerren kann.

Die randomisierten Studien

Hier wird es unbequem.

PhagoBurn (Jault et al., The Lancet Infectious Diseases 2019). Die erste größere europäische randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-1/2-Studie: ein Phagencocktail gegen P. aeruginosa in infizierten Brandwunden, neun Zentren in Frankreich und Belgien. Ergebnis: Der Phagencocktail war der Standardbehandlung (Sulfadiazin-Silber) unterlegen. Der primäre Endpunkt wurde in der Phagengruppe nach median 144 Stunden erreicht, in der Kontrollgruppe nach median 47 Stunden.

Das ist ein negatives Ergebnis, und es muss so benannt werden. Die naheliegende Erklärung ist allerdings kein biologisches, sondern ein pharmazeutisches Versagen: Das Präparat verlor während der Lagerung massiv an Titer, sodass die Patienten eine um mehrere Größenordnungen zu niedrige Dosis erhielten. Zudem war die Studie deutlich unterrekrutiert. Sie zeigt exemplarisch, dass die Herstellung und Stabilisierung – nicht die Biologie – der Engpass des Feldes ist.

ELIMINATE, Teil 1 (Kim et al., The Lancet Infectious Diseases 2024). Der randomisierte, offene erste Teil einer zweiteiligen Phase-2-Studie mit LBP-EC01, einem Cocktail aus sechs gentechnisch mit CRISPR-Cas3 verstärkten Phagen gegen E. coli bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen. Ein Regime aus zwei Tagen intraurethraler und drei Tagen gleichzeitiger intravenöser Gabe (1 × 10¹⁰ PFU) zusammen mit oralem Trimethoprim-Sulfamethoxazol war gut verträglich, zeigte konsistente pharmakokinetische Profile in Urin und Blut und führte zu einer raschen, anhaltenden Reduktion von E. coli mit entsprechendem Rückgang der Symptome. Der verblindete, kontrollierte zweite Teil läuft.

BX004 (BiomX). Ein inhalativer Phagencocktail gegen chronische P.-aeruginosa-Besiedlung bei Mukoviszidose. Die Phase-2b-Studie mit rund 60 Patienten (2:1 randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert, acht Wochen) begann im Juli 2025. Nach einer Sicherheitsprüfung durch das unabhängige Data Monitoring Committee wurde die Studie mit angepasstem Dosierungsschema fortgesetzt; die Topline-Ergebnisse wurden zuletzt für das zweite Quartal 2026 erwartet. Zum Zeitpunkt dieses Artikels liegen sie noch nicht vor.

Zusammenfassung der Evidenzlage

Die ehrliche Bilanz lautet: Es gibt starke Plausibilität, überzeugende Einzelfälle, eine große unkontrollierte Serie mit guten Zahlen – und bis heute keine einzige abgeschlossene, hinreichend große, placebokontrollierte Studie, die Wirksamkeit belegt. Wer Phagentherapie als „bewiesen" bezeichnet, überzieht; wer sie als „Scharlatanerie" abtut, ignoriert die Datenlage ebenso.

Teil 6: Das eigentliche Hindernis ist kein biologisches

Warum gibt es nach über hundert Jahren kein zugelassenes Phagenarzneimittel in Europa oder den USA? Die Antwort liegt in einem strukturellen Konflikt zwischen der Natur des Wirkstoffs und der Architektur des Zulassungsrechts.

Das pharmazeutische Zulassungssystem ist auf ein definiertes, unveränderliches Produkt ausgelegt, das in einer großen, homogenen Population gegen eine definierte Indikation geprüft wird. Jede der drei Voraussetzungen ist bei personalisierter Phagentherapie verletzt:

• Der Wirkstoff ist nicht unveränderlich. Er repliziert und mutiert; „Training" an Patientenisolaten ist Teil des Verfahrens. Eine Chargendefinition im klassischen Sinn ist schwer.
• Die Population ist nicht homogen. Jeder Patient bekommt potenziell einen anderen Cocktail, zugeschnitten auf sein Isolat.
• Die Indikation ist nicht die Krankheit, sondern der individuelle Stamm.

Ein Phagencocktail für einen einzelnen Patienten ist in dieser Logik so etwas wie eine N-of-1-Studie – methodisch legitim, regulatorisch aber heimatlos.

Belgiens Antwort: die magistrale Formel. Belgien hat ab 2018 einen Weg gefunden, der ohne Änderung des europäischen Arzneimittelrechts auskommt. Phagen werden dort als aktive pharmazeutische Wirkstoffe (API) behandelt, deren Qualität durch eine nationale Monographie definiert ist. Aus diesen Wirkstoffen stellt ein Krankenhausapotheker auf ärztliche Verschreibung eine magistrale Zubereitung her – also die klassische Rezeptur, die es in jedem europäischen Apothekenrecht gibt. Damit entfällt die Notwendigkeit einer zentralen Zulassung für jedes Präparat, während Qualität und Patientensicherheit über die Monographie und die Herstellungskontrolle abgesichert bleiben. Genau dieser Rahmen ermöglichte die 100 Fälle der Pirnay-Studie.

Das Modell ist elegant, aber kein Allheilmittel. Es skaliert nicht auf Millionen Patienten, es erzeugt keine Zulassungsevidenz, und es verlagert die Verantwortung auf einzelne Apotheker und Ärzte. Für die breite Anwendung braucht es weiterhin definierte, fixe Cocktails, die den klassischen Weg gehen – und genau diese sind es, die in den randomisierten Studien getestet werden.

Es gibt außerdem ein ökonomisches Problem, das die Phagentherapie mit allen neuen Antiinfektiva teilt. Ein Medikament, das eine Infektion in fünf Tagen heilt und aus Gründen der Resistenzvermeidung möglichst selten eingesetzt werden soll, ist ein schlechtes Geschäftsmodell. Mehrere Antibiotika-Startups sind in den letzten Jahren trotz zugelassener Produkte insolvent gegangen. Die Phagentherapie hat zusätzlich das Problem, dass Naturphagen schwer patentierbar sind – was einer der Gründe ist, warum die kommerziell aktiven Unternehmen fast ausnahmslos auf gentechnisch veränderte Phagen setzen.

Teil 7: Was noch offen ist

Damit der Artikel nicht als Werbetext endet, hier die ungelösten Punkte, so präzise wie möglich benannt:

1. Dosisfindung. Für ein selbstreplizierendes Agens ist unklar, was „Dosis" überhaupt bedeutet. Es gibt Hinweise auf eine untere Schwelle (zu wenig Phagen erreichen den Infektionsherd nicht) und möglicherweise auch auf eine obere (massive Lyse, Endotoxin, Immunreaktion). Belastbare PK/PD-Modelle fehlen weitgehend; ELIMINATE Teil 1 ist einer der ersten sauberen Beiträge dazu.
2. Immunogenität bei Langzeitgabe. Wie stark neutralisierende Antikörper die Wirksamkeit bei chronischen Infektionen mindern, ist nicht quantifiziert.
3. Resistenzentwicklung im Patienten. Bakterien werden im Verlauf phagenresistent – das ist beobachtet. Ob und wie schnell man mit Cocktails, Training und Phage Steering dagegenhalten kann, ist eine offene Frage der klinischen Praxis.
4. Standardisierung der Phagogramme. Es existiert bis heute kein international harmonisiertes Verfahren, um zu bestimmen, ob ein Phage gegen ein Isolat „wirksam" ist – nichts, was dem EUCAST-Standard für Antibiotika entspräche.
5. Die Rolle des Mikrobioms. Der menschliche Darm beherbergt ein eigenes Phagenvirom. Was eine therapeutische Phagengabe dort anrichtet, ist kaum untersucht.

Erkenntnis zum Mitnehmen

Die zentrale Einsicht dieses Themas ist weder „Phagen retten uns vor der Antibiotikakrise" noch „Phagentherapie ist unbewiesene Nostalgie". Sie ist struktureller Natur: Ein Wirkstoff, der lebt, sich vermehrt und mitmutiert, passt nicht in ein System, das für unveränderliche Moleküle gebaut wurde – und das Hindernis ist nicht die Biologie, sondern die Architektur ringsherum.

Die Phagentherapie scheiterte im Westen nicht, weil sie nicht wirkte, sondern weil es 1940 keine Theorie gab, um ihre Schwankungen zu erklären, und weil ein einfacheres Konkurrenzprodukt existierte. Sie scheiterte 2019 in PhagoBurn nicht an der Biologie, sondern an der Stabilität eines Präparats im Kühlschrank. Sie scheitert heute nicht an der Wirksamkeit, sondern daran, dass das Zulassungsrecht kein Konzept für ein personalisiertes, sich veränderndes Arzneimittel kennt. Drei Niederlagen, kein einziges Mal aus dem Grund, den man vermuten würde.

Daraus folgt eine allgemeinere Lehre, die weit über die Mikrobiologie hinausreicht. Wenn eine Technologie wiederholt scheitert, lohnt die Frage, ob sie wirklich an ihrer Kernfunktion scheitert oder an der Infrastruktur, den Messmethoden, dem Geschäftsmodell oder dem Regelwerk. In der Softwarewelt ist das dieselbe Frage wie: Ist der Ansatz falsch, oder fehlt nur die Toolchain? Belgien hat sie für die Phagen beantwortet, indem es nicht die Biologie änderte, sondern den Rechtsrahmen umdeutete – aus einem Arzneimittel wurde ein Wirkstoff plus Rezeptur, und plötzlich war hundert Patienten zu helfen.

Der zweite, konkretere Anstoß betrifft die Sicherheitsdenkweise. Die Bakterien führen seit drei Milliarden Jahren einen Abwehrkampf, den sie nie gewinnen, und ihre Strategie ist nicht die perfekte Mauer, sondern Tiefenstaffelung plus Diversität: mehrere unabhängige Systeme pro Genom, unterschiedliche Systeme in benachbarten Zellen derselben Population, und als letzte Instanz die Bereitschaft, die einzelne Zelle zu opfern, um die Population zu retten. Keine Monokultur, kein Single Point of Trust, kein Glaube an Endgültigkeit.

Der praktische Handlungsanstoß: Nimm dir eine Abwehrmaßnahme in deinem eigenen System – eine Authentifizierung, eine Validierung, ein Backup-Konzept – und frage nicht, ob sie stark ist, sondern ob sie die einzige ihrer Art ist. Wenn ein Angreifer sie umgeht, was steht dann noch? Und gibt es eine Instanz, die bereit ist, eine Komponente kontrolliert zu opfern, bevor der Schaden lateral wird? Bakterien beantworten beide Fragen seit Äonen mit Ja.

Reflexionsfrage

Die Phagentherapie war vor achtzig Jahren nicht widerlegt, sondern verdrängt – von einer Lösung, die einfacher zu produzieren, zu lagern und zu vermarkten war, nicht notwendigerweise von einer, die besser war. Welcher Ansatz in deinem eigenen Fachgebiet ist auf dieselbe Weise verschwunden: nicht falsifiziert, sondern nur unbequemer als die Alternative, die damals zufällig verfügbar war? Und was müsste sich in der Infrastruktur – nicht in der Idee selbst – ändern, damit er heute funktionieren würde?

Querverweise im Vault

• Die programmierbare Schere: CRISPR und die Umschrift des Lebens – CRISPR-Cas ist ursprünglich eines der bakteriellen Abwehrsysteme gegen genau die Phagen, um die es hier geht; die Spacer sind Erinnerungen an überlebte Angriffe.
• Wenn Bakterien abstimmen: Quorum Sensing und die geheime Sprache der Mikroben – wie Bakterien kollektives Verhalten koordinieren; manche Abwehrentscheidungen gegen Phagen sind ebenfalls dichteabhängig.
• Milliarden aus wenigen Genen: V(D)J-Rekombination und die Erfindung der Antikörpervielfalt – die adaptive Immunität der Wirbeltiere im Vergleich zum adaptiven Gedächtnis von CRISPR; zwei unabhängige Lösungen desselben Problems.
• Der Feind, der zum Kraftwerk wurde: Die Endosymbiontentheorie und der bakterielle Ursprung komplexen Lebens – ein weiterer Fall, in dem aus einem Eindringling ein dauerhafter Bestandteil wurde; der Prophage ist die virale Variante desselben Motivs.
• Die Maschine aus RNA: Das Ribosom, das Ribozym und die Übersetzung des genetischen Codes – das Ribosom ist genau die Maschine, die ein Phage kapert, weil er keine eigene mitbringt.
• Die Hintertür im Herzen von Linux: Der XZ-Backdoor und die Anatomie eines Supply-Chain-Angriffs – dieselbe Dynamik aus Angriff, Tarnung und Gegenmaßnahme, nur in Software und mit erheblich kürzerer Zeitachse.

Quellen

• R. T. Schooley et al., „Development and Use of Personalized Bacteriophage-Based Therapeutic Cocktails To Treat a Patient with a Disseminated Resistant Acinetobacter baumannii Infection", Antimicrobial Agents and Chemotherapy 61(10), e00954-17 (2017): https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00954-17
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• P. Jault et al., „Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial", The Lancet Infectious Diseases 19(1), 35–45 (2019): https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(18)30482-1/abstract
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• Übersichtsarbeit zur nukleotidbasierten Immunsignalgebung (CBASS, Pycsar, Thoeris, CRISPR): Annual Review of Microbiology (2024): https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-micro-041222-024843
• Aktuelle Übersicht: „Phage therapy: from basic biology to clinical application", Nature Reviews Microbiology (2026): https://www.nature.com/articles/s41579-026-01352-5

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